Les effets secondaires de divers médicaments sont souvent dus au fait qu’ils agissent de manière systémique sur l’ensemble du corps humain, de sorte qu’en plus des agents pathogènes, ils détruisent également les tissus sains. Cela peut être évité par ce que l’on appelle l’administration ciblée de médicaments. Il s’agit d’une stratégie dans laquelle les substances médicamenteuses n’atteignent que le site de l’infection, où elles n’agissent que localement. Cela réduira considérablement les effets secondaires du médicament.

Ce type de traitement est déjà utilisé en pratique, par exemple pour certains types de cancer. Le principe du traitement est de guider la thérapie (substances médicamenteuses) jusqu’au site d’action à l’aide d’anticorps monoclonaux (appelés groupes de reconnaissance). Cependant, l’ensemble du système présente encore de nombreuses imperfections qui l’empêchent d’être utilisé efficacement pour des problèmes de santé plus larges.

Le chimiste tchèque Ondřej Baszczyňski et son équipe tentent de changer cela. Ses recherches sur le développement du couplage dit auto-immolatif (auto-dissolvant) ont commencé il y a trois ans, lorsqu’il est devenu le premier titulaire d’une bourse de démarrage de la Fondation Experientia. En particulier, il souhaite appliquer la technologie développée non seulement au traitement des infections fongiques, mais également à l’administration d’une grande variété d’autres médicaments.

Si Baszczyňski parvient à développer une jonction auto-dissolvante, qui, selon lui, est un mécanisme clé et en même temps peu étudié pour l’administration ciblée de médicaments, la nouvelle technologie pourrait aider au traitement ciblé d’autres maladies.

Vous développez une administration ciblée de médicaments contre une infection fongique. À quelle maladie spécifique cela s’applique-t-il ?

Il existe de nombreux types d’infections fongiques qui peuvent affecter les humains. Il existe des problèmes allant des ongles fongiques, des cheveux et des zones intimes à diverses infections pathogènes fongiques, qui peuvent, par exemple, attaquer systématiquement tout le corps, s’installer dans les poumons ou d’autres organes ou membres. Cela signifie le plus gros problème pour les personnes immunodéprimées (dont le système immunitaire ne fonctionne pas, notent les éditeurs), à savoir pour les patients en oncologie, les patients après une greffe d’organe ou les personnes vivant avec le VIH et d’autres troubles immunitaires. Ces personnes peuvent même être tuées par cette maladie.

Aujourd’hui, des antibiotiques puissants sont utilisés pour lutter contre les infections fongiques plus graves, qui ont souvent de nombreux effets secondaires indésirables. Il s’agit d’un type spécial d’antibiotique appelé agent antifongique (antimycosique).

Quels sont les effets secondaires?

Il y a beaucoup d’entre eux. Par exemple, l’amphotéricine B guérira une infection à levures, mais elle peut aussi endommager considérablement les reins. Les médicaments à base d’azole sont également largement utilisés, qui à leur tour sont hépatotoxiques, ce qui signifie qu’ils endommagent le foie. De plus, la thérapie est très longue et dure plusieurs mois, donc la charge sur le foie est très importante.

C’est donc un problème que vos recherches peuvent aider à éliminer. Qu’est-ce qui vous a poussé à faire des recherches dans ce domaine ?

Je me suis d’abord occupé d’antivirus, que j’ai étudié avec le professeur Antonín Holé et plus tard avec le Dr. Zlatka Janepar na Institut de chimie organique et de biochimie de l’Académie des sciences de la République tchèque. La motivation pour traiter les champignons est venue parce que mon frère a ramené une infection fongique rare du Népal et a suivi un processus de traitement compliqué.

Il a fallu un an pour comprendre de quoi il s’agissait. Le diagnostic correct est fait complètement par hasard. Merci à un médecin indien travaillant en cardiologie à Karlov náměstí à Prague, qui a appris cette infection dans son pays d’origine. Le traitement de chimiothérapie a duré encore un an. À ce moment-là, le frère risquait de perdre sa jambe.

Comment le traitement que vous développez devrait-il fonctionner ? Je comprends parfaitement que vous ne développez pas les médicaments vous-même, mais un moyen de les livrer là où ils sont censés fonctionner et ne pas nuire ailleurs ?

Le principal travail que nous effectuons actuellement est le développement de composés dits auto-immolatifs, qui sont des constructions chimiques qui peuvent se désintégrer de manière contrôlée après une stimulation appropriée. Il doit être utilisé pour, en combinaison avec ce que nous appelons un groupe de reconnaissance, livrer le médicament directement au site de l’infection.

Peux-tu élaborer? Disons que quelqu’un a une infection fongique quelque part sur la jambe, avale un comprimé avec un médicament… Que se passera-t-il ensuite ?

S’il l’avait sur la surface de ses pieds, il serait enduit de pommade et tout irait bien. Le fait est que, lorsque l’infection pénètre dans les tissus, introduisons-la dans un organe ou même un membre.

Dans un tel cas, nous avons besoin d’une sorte de groupe de reconnaissance (guide), qui peut être un peptide macrocyclique, qui guidera le médicament vers une enzyme spécifique, qui ne se trouve que dans le champignon, et non dans le corps humain. Cela signifie que le groupe guide reconnaîtra le champignon et y apportera le médicament, ce qui n’alourdira pas les autres organismes. Bref, c’est en fait le principe de l’idée de la délivrance ciblée de médicaments, qui a émergé avec Paul Ehrlich au tournant des XIXe et XXe siècles. Aujourd’hui, il est même utilisé en clinique, par exemple, dans certains types de cancer.

Mais comment le médicament peut-il non seulement atteindre sa destination prévue, mais aussi être libéré ?

Le lien qui relie le médicament au groupe cible doit être correctement conçu. Nous savons que les champignons produisent certaines enzymes et nous voulions développer un couplage qui ne se romprait qu’au contact de l’infection (champignon) et rien d’autre. Et c’est ce développement du couplage dit auto-dissolvant qui est l’objectif principal de nos recherches.

Où en sont vos recherches après trois ans environ ? Qu’avez-vous réussi à accomplir ?

Tout d’abord, il est possible de trouver des personnes compétentes qui aiment la recherche et se coordonnent avec elles de manière à ce que notre équipe travaille. Après environ six mois, nous avons également réussi à équiper le laboratoire.

Aujourd’hui, nous avons eu plusieurs séries de types spéciaux de couplages auto-dissolvants à base de phosphore. Contrairement aux développements antérieurs, il présente l’avantage d’une grande variabilité et de la possibilité de connecter des groupes supplémentaires. Cela signifie qu’en plus du groupe de médicaments et de reconnaissance, un groupe supplémentaire peut y être ajouté, qui peut remplir d’autres fonctions. Par exemple, un colorant fluorescent peut y être placé, ce qui peut être facilement surveillé et vu comment le médicament se déplace dans la cellule et éventuellement aussi où la liaison est rompue et le médicament administré est excrété.

De plus, nous avons des lieurs à base d’acides aminés et des méthodes pour détecter l’autodissociation contrôlée.

Il est également possible de construire un modèle de poignée pouvant transporter deux médicaments. Nous n’avons pas testé cela directement avec un médicament spécifique, mais nous avons pu désactiver les deux charges en même temps, l’une après l’autre, ou les libérer progressivement à des vitesses différentes. Notre couplage a le potentiel d’exploiter la synergie des deux médicaments, ce qui entraînerait une augmentation significative de l’effet et donc une réduction de la dose.

Combien de temps le voyage vous attend-il ?

Nous le verrons dans dix ans avant de disposer d’un médicament spécifique pour l’administration ciblée d’un traitement. À ce stade, nous avons déjà des médicaments qui ont un lien, mais ils n’ont pas encore les groupes de reconnaissance mentionnés ci-dessus. Tout d’abord, nous devons voir à quel point le médicament avec couplage est stable et toxique dans différents environnements (tests). Ce n’est qu’alors que l’on pourra décider s’il est judicieux d’y placer un groupe confessionnel.

C’est à long terme. En pratique, il semble que vous continuiez à augmenter cette adhérence. À un moment donné, par exemple, vous découvrez qu’ils ne sont pas très stables dans le plasma, alors vous trouvez un moyen d’arranger les choses. Lorsque vous réussissez, vous mesurez à nouveau si tout fonctionne et ainsi de suite.

Le couplage que vous avez développé peut-il être utilisé pour des médicaments autres que les antifongiques ?

Définitivement oui. C’est pourquoi nous avons décidé de ne pas développer un médicament ou un groupe de reconnaissance, sur lequel ont travaillé de nombreux groupes scientifiques et sociétés pharmaceutiques aux ressources énormes, mais plutôt un couplage autosoluble. Ils sont loin de se développer, et c’est un gros problème.

Si nous réussissons, il pourrait être utilisé non seulement pour les agents antifongiques, mais aussi pour l’administration ciblée d’antibiotiques, d’antinéoplasiques (traitement du cancer) et d’autres médicaments. Cependant, la technologie de couplage peut également être utilisée en chimie ou en biologie des polymères.

Nous pensons que si nos recherches réussissent, davantage de personnes dans le monde pourront en bénéficier.

Donc, une application visant des substances antifongiques est fondamentalement un tel exemple d’utilisation ?

Oui. Il s’agit d’un objectif à court terme, l’utilisation dans d’autres domaines est plus à long terme.

Avez-vous de la concurrence ? Y a-t-il quelqu’un d’autre dans le monde qui fait ce que vous faites ?

De nombreux groupes scientifiques travaillent sur l’administration ciblée de médicaments, car il s’agit d’un sujet très actuel et intéressant. Mais personne n’a encore travaillé sur la délivrance ciblée aux mycoses pathogènes. Et pour diverses raisons. Par exemple, en raison de la difficulté de tester l’administration de médicaments et de travailler avec l’agent pathogène lui-même. Jusqu’à présent, je n’ai vu aucune publication sur l’administration ciblée de traitements pour les pathogènes fongiques, donc je pense que nous sommes au moins l’un des premiers. Mais vous ne pouvez jamais être complètement sûr.

Comment avez-vous financé cette recherche ?

Il y a trois ans, j’ai réussi à obtenir une bourse de la Fondation Vivre et en même temps placé en Kmanger chimie organique de la Faculté des sciences de l’Université Charles. C’était en fait la première subvention de démarrage que cette fondation accordait à quelqu’un.

C’est une fondation fondée par les époux Hanka et Dalimil Dvořák. Hanka Dvořáková a précédemment effectué des recherches dans le groupe du professeur Holé, qui a découvert une grande variété de substances aux effets antiviraux. Par exemple, les médicaments anti-VIH qui rapportent beaucoup d’argent. C’est incroyable qu’elle et son mari aient décidé de réinvestir une partie de l’argent dans la science ; Je ne pense pas que la plupart des gens le feront. C’est un bel exemple d’altruisme dans les conditions tchèques.

Nous ne serions pas là où nous en sommes aujourd’hui sans une subvention de fondation. Grâce à une subvention de la fondation, un an plus tard, nous avons réussi à obtenir une autre subvention de l’Agence des subventions de la République tchèque, et ainsi nous avons pu former l’équipe avec laquelle nous avons publié les premiers résultats.